Orologio biologico nella vulnerabilità
alla depressione
GIOVANNA REZZONI
NOTE E NOTIZIE - Anno XVII – 13 giugno
2020.
Testi
pubblicati sul sito www.brainmindlife.org della Società Nazionale di
Neuroscienze “Brain, Mind & Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie
o commenti relativi a fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione
“note e notizie” presenta settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati
fra quelli pubblicati o in corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui
argomento è oggetto di studio dei soci componenti lo staff dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Anche se
nella routine della clinica psichiatrica si continua a considerare i disturbi
del sonno nella depressione, come l’insonnia accompagnata a torpore diurno,
quali conseguenze dell’alterata regolazione dei sistemi dello stress,
tipica degli stati ansiosi che precedono e accompagnano la maggior parte dei
disturbi depressivi, è noto da oltre un ventennio che il rapporto fra depressione
e regolazione circadiana è molto più complesso e interessante.
Si ricorda
che la stupefacente regolazione delle funzioni ormonali, nervose e
comportamentali secondo una periodicità ciclica nelle 24 ore, corrispondente ai
ritmi giorno/notte di alternanza della luce o ritmi circadiani (dal latino
circa dies = quasi un giorno), è regolata da un orologio principale
sito nel nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo, al quale fanno riferimento gli
orologi periferici presenti in ogni cellula. L’orologio biologico principale
funziona come un oscillatore il cui meccanismo molecolare è controllato da due
fattori di trascrizione principali: CLOCK e PER. L’attività del primo è elevata
durante il giorno, quella del secondo durante la notte. CLOCK e PER agiscono ciascuno
sui livelli di mRNA dell’altro generando il ritmo. Le oscillazioni di questi
geni possono essere resettate dalla luce[1].
Già dopo l’identificazione
delle funzioni della proteina CLOCK, regolatrice di tutte le attività diurne, dall’attenzione
alla locomozione, si ipotizzò un ruolo del gene CLOCK nei disturbi di
eccitazione maniacale.
Nel 2007
Roybal e colleghi dell’Università del Texas a Dallas scoprirono che il deficit
di attività di CLOCK causava un comportamento di iperattività simile a quello
delle “crisi di mania”, efficacemente ridotto da 10 giorni di trattamento con carbonato
di litio, e associato ad altre alterazioni tipiche del disturbo da eccitazione
umano, comprese quelle dell’area tegmentale ventrale (VTA) che facilitano
la compulsione edonica[2]. Questo studio dimostrava per la prima volta in
modo inconfutabile un rapporto fra squilibri dell’umore e ritmi circadiani,
evidenziando anche che la mutazione nel gene che codifica la proteina CLOCK non
conduce all’oscillazione bipolare, suggerendo che lo sviluppo della reazione
depressiva richieda altri specifici elementi.
Da allora
gli studi si sono moltiplicati – molti da noi recensiti o discussi su questo sito
– e sono state fornite varie tracce di possibili rapporti molecolari fra
regolazione circadiana e disturbi depressivi, ma ancora molto si dovrà indagare
in questo campo per definire rapporti precisi e individuare attori molecolari
ancora sconosciuti. A parte l’interesse neurobiologico generale per la scoperta
di nuovi meccanismi alla base della fisiologia cerebrale, l’individuazione di nuovi
meccanismi patogenetici dello stato fisiopatologico depressivo, diversi da
quelli già noti, potrebbe indicare strategie alternative a quelle adoperate
attualmente nella terapia dei disturbi caratterizzati da basso tono dell’umore,
rallentamento ideo-motorio, perdita di iniziativa, interessi e motivazione.
La più
recente acquisizione a noi nota in questo campo è caratterizzata dalla scoperta
di una nuova via di connessione cerebrale implicata nell’effetto
paradosso dell’esposizione alla luce durante la notte. Come è noto, la luce
solare ha effetto antidepressivo, e su questo principio si basa il trattamento mediante
sedute di esposizione a luce intensa (bright-light therapy o BLT) della
sindrome denominata Disturbo affettivo stagionale e caratterizzata dalla
comparsa dei sintomi della depressione nel periodo dell’anno in cui l’illuminazione
solare durante il giorno è ridotta. Eppure, l’esposizione alla luce durante la
notte causa manifestazioni depressive nell’animale ed è associata allo sviluppo
di depressione nell’uomo. Kai An, Tian Xue e colleghi hanno cercato le
ragioni di questo effetto paradossale e le hanno trovate in una specifica via
nervosa subcorticale che prende origine dalla retina ed è
strettamente regolata da un ritmo circadiano. Le fibre di questa nuova
via vanno da un nucleo dell’abenula (dpHb) al nucleo accumbens e
presentano un’elevata e specifica eccitabilità alla luce durante la notte:
quando attivate dagli stimoli luminosi generano comportamento simil-depressivo[3]. Da questo studio si deduce che tale via media una sorta di “segnale di
errore”, costituito dalla luce quando si dovrebbe dormire, e genera una
riduzione di attività funzionale che ricorda la depressione.
In precedenza, l’attenzione sul nucleo
accumbens (NAc), considerato anche un’importante stazione del circuito
dopaminergico mesencefalico a ricompensa che ha il suo fulcro nell’area
tegmentale ventrale (VTA), è stata attratta particolarmente dallo studio post-mortem
del cervello di pazienti depressi, il cui NAc mostrava alterazione dei
ritmi circadiani, così come accade nei topi stressati che presentano un
comportamento simil-depressivo (helpless).
David K. Welsh, con Alessandra
Porcu, Megan Vaughan e colleghi, ha identificato un meccanismo che,
compromettendo la normale attivazione diurna dei neuroni del NAc, porta all’abbandono
scoraggiato equivalente allo stato depressivo. In particolare, i più alti
livelli della proteina nucleare dell’orologio circadiano CRYPTOCHROME nel NAc
possono bloccare l’attivazione dei recettori D1 della dopamina durante la fase
notturna attiva dei topi, in tal modo precludendo la normale funzione diurna
delle cellule nervose di questo nucleo, che contribuisce allo stato fisiologico
caratterizzato da motivazione e iniziativa.
(Porcu A., et al. Vulnerability to helpless behavior is regulated
by the circadian clock component CRYPTOCHROME in the mouse nucleus accumbens. Proceedings of the National Academy of
Sciences USA – Epub ahead of print doi: 10.1073/pnas.2000258117, 2020).
La provenienza degli autori è la seguente: Department of Psychiatry, Center
for Circadian Biology, University of California San Diego, La Jolla, CA (USA); Research
Service Veterans Affairs, San Diego Healthcare System, San Diego, La Jolla, CA
(USA); Department of Molecular Medicine, Scripps Research, La Jolla, California
(USA).
Prendendo le mosse dall’alterazione
dei ritmi circadiani nel nucleo accumbens (NAc) dei pazienti depressi,
gli autori dello studio hanno ipotizzato che la normale regolazione dei processi
cerebrali alla base del tono dell’umore richieda specifiche temporizzazioni in
questo nucleo del sistema a ricompensa, e che i disturbi psicopatologici
caratterizzati da alterazioni dell’umore siano associati ad alterazione dell’orologio
circadiano cellulare dei neuroni del NAc.
I ricercatori hanno studiato in
modelli murini di depressione indotta da stress il sistema dei neuroni
del NAc. La funzione dell’orologio circadiano cellulare era significativamente
alterata e, durante la notte, si registrava un’elevata espressione del
componente essenziale dell’orologio circadiano CRYPTOCHROME (CRY). Nel NAc dei
topi helpless – considerati omologhi dei pazienti depressi – Porcu e
colleghi hanno rilevato che alle più alte espressioni di CRY è associata una
ridotta attivazione dei neuroni spinosi medi esprimenti il recettore per
la dopamina D1 (D1R-MSN).
Per verificare il reale ruolo di CRY
in questi neuroni del NAc, i ricercatori hanno realizzato esperimenti con specifici
modelli knockdown per CRY nelle cellule D1R-MSN. In tali modelli diventava
molto difficile indurre, mediante stress cronico, lo stato helpless
corrispondente alle manifestazioni cliniche delle sindromi depressive, così
come l’aumentata attivazione del NAc durante la notte, caratteristica anche
questa della depressione umana e dei modelli murini. Tali risultati
evidenziavano la mediazione o almeno la partecipazione al processo di
mediazione necessario all’espressione comportamentale degli effetti di logorio psichico.
Lo studio molecolare ha consentito
al team californiano di rilevare che CRY inibisce l’attivazione della
proteina G indotta da D1R, con ogni probabilità interagendo con la proteina Gs.
Interessante il paragone effettuato con
cellule provenienti da pazienti affetti da Disturbo depressivo maggiore:
nei fibroblasti di questi volontari sono state rilevate alterazioni sia dei
ritmi circadiani sia dell’espressione di CRY.
Tutto quanto emerso da questo studio
rivela un ruolo causale di CRY nella regolazione del sistema dopaminergico
cerebrale e fornisce un meccanismo di collegamento tra l’orologio
circadiano del NAc e la vulnerabilità alla depressione.
L’autrice della nota ringrazia la
dottoressa Isabella Floriani per la correzione della bozza, e invita alla lettura delle recensioni di studi di argomento connesso che appaiono nella sezione
“NOTE E NOTIZIE” del sito (utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
Giovanna Rezzoni
BM&L-13 giugno 2020
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non-profit.
[1] Note e Notizie 01-03-14 Come
la luce riprogramma i ritmi circadiani metilando il DNA.
[2] Note e Notizie 12-05-07 Il
gene CLOCK lega mania e disturbi circadiani.
[3] Note e Notizie 06-06-20 Il
rapporto fra luce e depressione in una nuova via cerebrale. Si consiglia la
lettura di questo articolo anche per i riferimenti ad altri interessanti studi connessi
al rapporto fra luce e cervello.